故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。
达米安·阿尔卡扎 阿方索·埃雷拉 华金·科西奥 安娜·德拉·雷古拉 Ana Martín Ana Martín
阿曼德拉·斯坦伯格 尼克·罗宾森 阿尼卡·诺尼·罗斯 安娜·德拉·雷古拉 泰勒·辛克森
安娜·德拉·雷古拉 特诺切·韦尔塔 乔什·卢卡斯 卡西迪·弗里曼 莱文·兰宾
戴夫·巴蒂斯塔 艾拉·珀内尔 安娜·德拉·雷古拉 马提亚斯·施维赫夫 诺拉·阿娜泽德尔
艾尔皮迪娅·卡里洛 特诺切·韦尔塔 克里·卡希尔 贝茜·波雷戈 Harlon Miller
迪安娜·阿格隆 特诺切·韦尔塔 卡洛斯·巴登
大卫·桑顿 特诺切·韦尔塔 Anajosé Aldrete Echevarria Gabriel Nuncio Lakshmi Picazo
克里斯汀·韦格 瑞奇·马丁 乔什·卢卡斯 莱丝莉·比伯 安珀·查尔达·罗宾森
大卫·卡罗素 斯蒂芬·格维顿 保罗·吉尔福伊尔 乔什·卢卡斯 彼得·穆兰
伊丽莎白·班克斯 科洛·塞维尼 乔什·卢卡斯 雅库布·洛弗兰德 波伊德·霍布鲁克
瑞茜·威瑟斯彭 乔什·卢卡斯 帕特里克·德姆西 坎迪斯·伯根 玛丽·凯·普莱斯
罗根·勒曼 亚历山德拉·达达里奥 道格拉斯·史密斯 莱文·兰宾 布兰登·T·杰克逊
马克·哈米尔 凯丽·费雪 黛西·雷德利 亚当·德赖弗 约翰·博耶
吉约姆·卡内 利蒂希亚·多施 Patience Munchenbach 玛丽·容 Martin Verset
杰克·尼科尔森 格伦·克洛斯 杰克·布莱克 安妮特·贝宁 皮尔斯·布鲁斯南
户田惠梨香 加濑亮 神木隆之介 福田沙纪 城田优
迈克尔·珊农 尼古拉斯·霍尔特 艾丽·范宁 柯蒂·斯密特-麦菲 罗伯特·霍布
杨皓宇 艾丽娅 王一通 蒋奇明 盛晨晨
帕特里克·斯图尔特 SerenaAunon LindsayAitchison ChrisFerguson
霍建华 景甜 郭品超 郝好 林子
王岩松 刘亭驿 朱宏 张艺军 顺子
唐沢寿明 豊川悦司 常盤貴子
向云龙 穆丹 程梓 芦鑫 梁俊
安东尼·拉莫斯 多米尼克·菲什巴克 彼得·库伦 朗·普尔曼 彼特·丁拉基
演员：马克·哈米尔 凯丽·费雪 黛西·雷德利 亚当·德赖弗 约翰·博耶
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演员：吉约姆·卡内 利蒂希亚·多施 Patience Munchenbach 玛丽·容 Martin Verset
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演员：杰克·尼科尔森 格伦·克洛斯 杰克·布莱克 安妮特·贝宁 皮尔斯·布鲁斯南
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